Midazolam ICU VITA
Composición: Midazolam
Presentaciones:  
   
  Midazolam ICU VITA 15 mg inyectable ,5 y 20 amp x 3ml
   
  Midazolam 15 mg ICU VITA comp. rec. x 10 - 20 y 60

Presentaciones:

Midazolam ICU-VITA 15mg comprimidos recubiertos

Envases conteniendo 10, 20 y 60 comprimidos recubiertos.

 

 

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas:

Midazolam es un medicamento inductor del sueño caracterizado por un rápido inicio y una corta duración de la acción. También ejerce efectos ansiolíticos, hipnóticos, relajantes musculares y antiepilépticos. Midazolam afecta la función psicomotriz tras la administración de una única y/o múltiples dosis pero produce mínimos cambios hemodinámicos.

Midazolam se absorbe rápida y completamente tras su administración vía oral. Debido a un sustancial efecto de primer paso, la biodisponibilidad absoluta del midazolam oral oscila entre el 30-70%. Los parámetros farmacocinéticos del midazolam son lineales en el rango de dosis: 7,5-20 mg.

La distribución en tejidos es muy rápida y en la mayoría de los casos la fase de distribución no es aparente o finaliza en 1-2 horas tras la administración oral. En estado de equilibrio, el volumen de distribución varía entre 0,7 y 1,2 L/kg. Se une a proteinas plasmáticas en un 96 a 98%.

Midazolam se elimina casi por completo por biotransformación. En orina se excreta como fármaco inalterado menos del 1% de la dosis administrada. La semivida de eliminación oscila entre 1,5 y 2,5 horas, no se acumula en el organismo cuando se administra una vez al día.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: en el estudio realizado la semivida de eliminación del midazolam en varones mayores de 60 años aumentó significativamente 2,5 veces en comparación con pacientes varones jóvenes. En pacientes varones ancianos el aclaramiento total del midazolam se vio significativamente reducido y la biodisponibilidad oral de los comprimidos aumentó significativamente. Sin embargo, estas diferencias significativas no se observaron en mujeres ancianas en comparación con pacientes más jóvenes.

Pacientes con insuficiencia hepática: la farmacocinética del midazolam se vio significativamente modificada en pacientes con insuficiencia hepática crónica, incluyendo cirrosis hepática avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal: la farmacocinética del midazolam no se vio alterada en pacientes con insuficiencia renal crónica. Sin embargo el principal metabolito del midazolam, el 1’-hidroximidazolam glucurónido que se excreta a través del riñón, se acumula en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. Esta acumulación produce una sedación prolongada. Por consiguiente, el midazolam oral debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes obesos: el volumen de distribución del midazolam aumenta en pacientes obesos. Como consecuencia, la media de la semivida de eliminación del midazolam es mayor en pacientes obesos que en pacientes no obesos (5,9 frente a 2,3 horas).

 

Posología y forma de administración:

Vía oral: La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible. En general, la duración del tratamiento varía desde unos cuantos días hasta un máximo de 2 semanas. En algunos casos, es necesario extender el tratamiento más allá del período máximo; en estas circunstancias, hay que revisar previamente la situación clínica del enfermo. Midazolam debe administrarse inmediatamente antes de dormir ó en cualquier momento del día. Debido a su rápido comienzo de acción se debe asegurar que el paciente pueda tener al menos 7-8 horas de sueño sin ser molestado.

El proceso de reducción gradual de la dosis se debe ajustar en cada paciente. El tratamiento no debe ser suspendido de forma brusca.

Rango posológico: 7,5 – 15 mg al día.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima recomendada. Nunca debe excederse la dosis máxima porque aumenta el riesgo de reacciones adversas del SNC incluyendo probablemente depresión cardiovascular y respiratoria clínicamente relevantes.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada y/o debilitados: La dosis recomendada es de 7,5 mg al día. El efecto sedante es mayor en los pacientes ancianos, por lo que también pueden tener un mayor riesgo de depresión cardio-respiratoria. Midazolam debe utilizarse con mucha precaución en estos pacientes, y se debe considera la administración de una dosis menor si fuera necesario.

Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática es de 7,5 mg al día. Midazolam se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Se debe considerar la administración de una dosis menor si fuera necesario.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave se puede producir acumulación del principal metabolito del midazolam, el 1´- hidroximidazolam glucurónido, produciéndose una sedación más prolongada y evidente incluyendo probablemente depresión cardiovascular y respiratoria clínicamente relevante. Por consiguiente Midazolam debe dosificarse con precaución en este grupo de pacientes. La dosis recomendada es de 7,5 mg y se debe considerar la administración de una dosis menor si fuera necesario.

 

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a las benzodiazepinas. Miastenia gravis. Insuficiencia respiratoria grave. Síndrome de apnea del sueño. Niños. Insuficiencia hepática grave. Tratamiento concomitante con ketoconazol, itraconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo las formulaciones de inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir.

 

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Debe informarse a los pacientes de las siguientes advertencias y precauciones:

Tolerancia: Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede producirse una cierta pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos de las benzodiazepinas de corta duración de acción.

Dependencia: El tratamiento con Midazolam puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración de tratamiento; también es mayor en pacientes con antecedentes de alcoholismo y/o drogadicción.

Abstinencia: El síndrome de abstinencia puede consistir en cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, el ruido y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.

El riesgo de síndrome de abstinencia / insomnio de rebote es mayor tras finalizar el tratamiento bruscamente, por lo que se recomienda disminuir gradualmente la dosis.

Duración del tratamiento: La duración del tratamiento con benzodiazepinas hipnóticas debe ser lo más corta posible y no debe exceder de 2 semanas. El

proceso de reducción gradual de la dosis se debe ajustar en cada paciente. Nunca debe prolongarse el tratamiento más de este periodo sin una reevaluación de la situación del paciente.

Insomnio de rebote: Cuando se interrumpe el tratamiento con Midazolam, el insomnio puede reaparecer, posiblemente con una mayor intensidad que antes de empezar el tratamiento (“insomnio de rebote”). El insomnio de rebote, un síndrome de carácter transitorio, puede estar acompañado de otras reacciones incluyendo cambios de humor, ansiedad e intranquilidad. El riesgo de un fenómeno de rebote es mayor tras finalizar el tratamiento bruscamente.

Por consiguiente se recomienda disminuir gradualmente la dosis de Midazolam. Puede ser útil informar al paciente al comienzo del tratamiento de que éste es de duración limitada y explicarle de forma precisa cómo disminuir la dosis progresivamente.

Además es importante que el paciente sea consciente de la posibilidad de aparición de un fenómeno de rebote, lo que disminuirá su ansiedad ante los síntomas que pueden aparecer al suprimir la medicación.

Al utilizar benzodiazepinas de acción corta, puede suceder que el cuadro de retirada se manifieste con niveles plasmáticos terapéuticos, especialmente si la dosis utilizada era alta.

Amnesia: Midazolam puede causar amnesia anterógrada, lo que ocurre más frecuentemente en las primeras horas tras ingerir el medicamento. Con el fin de disminuir el riesgo asociado, los pacientes deben asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.

Efectos residuales: En paciente estándar tras la administración oral de Midazolam, no se observa efecto residual ya que la dosis no puede ser mayor de 15 mg/día y al paciente se le asegura al menos de 7 a 8 horas de sueño sin ser molestado. Esto se confirma mediante la observación clínica utilizando métodos farmacológicos sensibles.

Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiazepinas pueden producir reacciones paradójicas tales como intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, y más raramente delirios, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en los ancianos.

Grupos especiales de pacientes: En pacientes ancianos y/o debilitados, así como en pacientes con insuficiencia cardiovascular o respiratoria, la dosis recomendada es de 7,5 mg. Estos pacientes pueden ser más sensibles a los efectos adversos clínicos del Midazolam tales como depresión cardiorrespiratoria. Por lo tanto Midazolam debe utilizarse con mucha precaución en estos grupos de pacientes y se debe considerar la administración de una dosis menor si fuera necesario.

Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica. Las benzodiazepinas no deben utilizarse solas para el tratamiento de la depresión o de la ansiedad asociada a depresión (riesgo de suicidio).

Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC: Debe evitarse el uso concomitante de Midazolam con alcohol y/o depresores del SNC. Este uso puede aumentar los efectos clínicos de Midazolam incluyendo posiblemente sedación intensa, depresión respiratoria clínicamente relevante y/o cardiovascular.

Antecedentes de alcoholismo o drogadicción: Midazolam debe evitarse en pacientes con estos antecedentes.

Coadministración con medicamentos que alteran la actividad del CYP3A: La farmacocinética del Midazolam se ve alterada en pacientes que reciben de forma concomitante compuestos que inhiben o inducen el CYP3A. Como consecuencia, los efectos clínicos y los efectos adversos pueden verse aumentados o dismunuidos.

Este producto contiene lactosa. En caso de intolerancia a los azúcares, consulte a su médico antes de consumirlo, quien evaluará riesgos y/o beneficios.

 

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Debido a que el Midazolam es metabolizado casi exclusivamente por el citocromo P450 3A (CYP3A), los moduladores del CYP3A tienen el potencial de alterar las concentraciones plasmáticas y posteriormente los efectos clínicos del Midazolam.

Cuando se coadministra con un inhibidor del CYP3A, los efectos clínicos del Midazolam oral pueden verse aumentados así como prolongarse su efecto en el tiempo, por lo que puede ser necesaria una dosis menor. Por el contrario, cuando se se coadministra con un inductor del CYP3A, el efecto del Midazolam puede verse debilitado, y puede disminuir su efecto en el tiempo, por lo que puede ser necesaria una dosis mayor.

En caso de inducción del CYP3A e inhibición irreversible (llamado inhibición basada en el mecanismo), el efecto sobre la farmacocinética del Midazolam puede persistir desde varios días a varias semanas tras la administración del modulador del CYP3A. Ejemplos: claritromicina, eritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, verapamilo, diltiazem.

La exposición a Midazolam no se modifica de forma significativa durante la coadministración con etinilestradiol/norgestrel (inhibidores basados en el mecanismo) utilizados como contraceptivos orales.

Clasificación de los inhibidores CYP3A: Los inhibidores CYP3A pueden clasificarse de acuerdo a la intensidad de su efecto inhibitorio y a la importancia de las modificaciones clínicas que se producen cuando se coadministran con Midazolam oral. Está contraindicada la administración concomitante de Midazolam por vía oral con inhibidores muy fuertes del CYP3A. La administración concomitante de Midazolam con inhibidores potentes y moderados del CYP3A requiere una evaluación cuidadosa de las condiciones del paciente, ya que pueden influir en las reacciones adversas potenciales de Midazolam. La administración concomitante de Midazolam con inhibidores débiles del CYP3A generalmente no suele producir un cambio relevante en el efecto clínico del Midazolam.

-Inhibidores muy potentes: El AUC del Midazolam aumenta más de 10 veces y Cmax aumenta más de 3 veces. Los siguientes medicamentos se incluyen dentro de esta categoría: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir.

- Inhibidores potentes: El AUC del Midazolam aumenta de 5 a 10 veces y Cmax

aumenta más de 3 veces.

-Inhibidores moderados: El AUC del Midazolam aumenta de 2 a 5 veces y Cmax aumenta de 2 a 3 veces. Los siguientes medicamentos son inhibidores moderados: fluconazol, claritromicina, telitromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, nefazodona, aprepitant, tabimorelina.

- Inhibidores débiles: El AUC del Midazolam aumenta de 1,25 a menos de 2 veces o Cmax aumenta de 1,25 a menos de 2 veces.

Los siguientes medicamentos y fitoterápicos se incluyen en esta categoría: posaconazol, roxitromicina, cimetidina, ranitidina, fluvoxamina, bicalutamida, propiverina, zumo de pomelo, echinacea purpurea, sello de oro.

Medicamentos inductores del CYP3A.

Los pacientes que reciben Midazolam en combinación con inductores del CYP3A pueden requerir una dosis más alta de Midazolam. Los siguientes medicamentos son inductores potentes del CYP3A: rifampicina, carbamazepina y fenitoína, mientras que entre los inductores moderados del CYP3A se incluyen el efavirenz y la hierba de San Juan.

Interacción farmacodinámica

La coadministración del Midazolam con otros agentes sedantes/hipnóticos tiene probablemente como resultado un aumento de los efectos sedantes/hipnóticos. Como agentes sedantes/hipnóticos se incluye el alcohol, opiáceos/opioides (cuando se utilicen como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), antipsicóticos, otras benzodiazepinas utilizadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato, antidepresivos sedantes, antihistamínicos y medicamentos antihipertensivos de acción central. El Midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalados.

Cuando se coadministra Midazolam con depresores del SNC incluyendo el alcohol, también puede producirse un aumento de los efectos adversos tales como la sedación y depresión cardiorrespiratoria. Debe evitarse la combinación de alcohol y Midazolam. Los medicamentos que aumentan el estado de alerta/memoria tales como la fisostigmina, inhibidor de la acetilcolinesterasa (AchE), revierten los efectos hipnóticos del Midazolam. De la misma manera, 250 mg de cafeína revierten en parte el efecto sedante del Midazolam.

En el caso de los analgésicos narcóticos también se puede producir un aumento de la sensación de euforia, lo que puede incrementar la dependencia psíquica.

 

Embarazo y lactancia:

Embarazo: se debe evitar el uso de benzodiazepinas durante el embarazo a menos que no exista otra alternativa más segura.

Si el producto se prescribe a una mujer que pudiera quedarse embarazada durante el tratamiento, se le recomendará que a la hora de planificar un embarazo o de detectar que está embarazada, contacte con su médico para proceder a la retirada del tratamiento.

Se han notificado irregularidades en la frecuencia cardíaca del feto, hipotonía, dificultades de succión e hipotermia y depresión respiratoria moderada en el neonato debido a la administración de midazolam en el último trimestre del embarazo o a altas dosis durante el parto.

Los niños nacidos de madres que toman benzodiazepinas de forma crónica durante el último periodo del embarazo pueden desarrollar dependencia física, pudiendo desencadenarse un síndrome de abstinencia en el período postnatal.

Lactancia: debido a que las benzodiazepinas se excretan por la leche materna, su uso está contraindicado en madres lactantes.

 

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria puede verse negativamente afectada por la sedación, amnesia, dificultad en la concentración y deterioro de la función muscular que pueden aparecer como consecuencia del tratamiento. Además, los periodos de sueño insuficientes pueden incrementar el deterioro del estado de alerta.

 

Reacciones adversas:

Las reacciones se pueden manifestar con diferente frecuencia.

Sistema inmunológico: Hipersensibilidad, angioedema. Trastornos psiquiátricos: trastornos de la líbido, depresión (el uso de benzodiazepinas puede desenmascarar una depresión preexistente), comportamiento inadecuado, dependencia física y síndrome de retirada, abuso. Sistema nervioso: Sedación (post-quirúrgica), amnesia anterógrada (puede aparecer a dosis terapéuticas, el

riesgo aumenta a dosis más altas, los efectos anestésicos pueden estar asociados con un comportamiento inapropiado).

Trastornos cardíacos: Paro cardíaco, insuficiencia cardíaca. Otros trastornos: alteraciones gastrointestinales, lesiones traumáticas, depresión respiratoria, alteraciones cutáneas.

Se han notificado reacciones paroxísticas principalmente con el uso de benzodiazepinas o derivados benzodiazepínicos. Si este fuese el caso se debe interrumpir el uso del fármaco. Es más frecuente la aparición de estos efectos en pacientes de edad avanzada: Intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirio, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis.

Efectos que se producen predominantemente al comienzo del tratamiento y desaparecen generalmente con la administración repetida: Somnolencia, cefalea, vértigos, disminución de la alerta, ataxia, fatiga, estados de confusión, diplopía, trastorno emocional, debilidad muscular.

Dependencia física y síndrome de abstinencia ó efecto rebote.

 

Sobredosis

Síntomas: somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo. Puede producir arreflexia, apnea, hipotonía, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y en raros casos coma. Si se produce un coma, normalmente dura unas horas pero se puede prolongar y hacer cíclico, especialmente en pacientes ancianos. Los efectos depresores respiratorios de las benzodiazepinas son más graves en pacientes con

enfermedad respiratoria.

Tratamiento: se deben monitorizar las constantes vitales del paciente y establecer medidas de soporte en función de su estado clínico. En especial, algunos pacientes pueden requerir un tratamiento sintomático para paliar los efectos cardiorrespiratorios o los efectos sobre el sistema nervioso central causados por la sobredosis.

Para prevenir una absorción posterior del medicamento se debe utilizar un método apropiado, por ejemplo el tratamiento con carbón activo en las primeras 1-2 horas. Si se usa carbón activo es imprescindible mantener las vías respiratorias despejadas en pacientes somnolientos. Como medida excepcional se podría considerar el lavado gástrico en casos de sobredosis por ingestión concomitante de varios medicamentos.

Si la depresión del SNC es intensa se puede considerar el uso de flumazenilo, un antagonista benzodiazepínico. Sólo debe administrarse bajo estrecha monitorización. Tiene una semivida corta (alrededor de 1 hora), por lo tanto los pacientes a los que se les ha administrado flumazenilo requerirán monitorización después de que sus efectos hayan desaparecido.

Flumazenilo debe utilizarse con extrema precaución en combinación con medicamentos que reducen el umbral convulsivo (por ejemplo antidepresivos tricíclicos). Consulte el prospecto de flumazenilo para más información sobre el uso correcto de este medicamento.

 

 

Conservación:

Conservar a temperatura ambiente (15-30)ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

En caso de intoxicación llamar al C.I.A.T. (Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico), Hospital de Clínicas, Tel.: 1722.

 

MEDICAMENTO CONTROLADO

 

 

Midazolam ICU-VITA 15mg solución inyectable

Envases conteniendo 5 y 20 ampollas x 3mL.

 

Propiedades farmacológicas y farmacocinéticas:

La acción farmacológica del midazolam se caracteriza por una duración breve a causa de la rápida transformación metabólica. El midazolam ejerce un efecto sedante y somnífero de intensidad pronunciada. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y miorrelajante. Después de la administración IM o IV se produce una amnesia anterógrada breve. La absorción del midazolam inyectable en el tejido muscular es rápida y completa. La biodisponibilidad absoluta tras la inyección IM es superior al 90%. Tras la administración rectal el midazolam se absorbe con rapidez. Se alcanza la concentración plasmática máxima en 30 minutos aproximadamente. Cuando el midazolam se inyecta IV, la curva de concentración plasmática-tiempo se caracteriza por una o dos fases de distribución diferentes. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,7-1,2 l/kg. El 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. Existe un paso lento e insignificante del midazolam al líquido cefalorraquídeo. El midazolam se elimina casi por completo mediante biotransformación, es hidroxilado por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 y el principal metabolito urinario y plasmático es el alfa-hidroximidazolam farmacológicamente activo. La semivida de eliminación del midazolam es de 1,5 a 2,5 horas. El aclaramiento plasmático es de 300-500 ml/min. Se elimina fundamentalmente por vía renal y se recupera como alfa-hidroximidazolam glucuroconjugado. La semivida de eliminación del alfa-hidroximidazolam es inferior a 1 hora. En el caso de los adultos mayores de 60 años, la semivida de eliminación puede prolongarse hasta cuatro veces.

Niños: La velocidad de absorción rectal de los niños es parecida a la de los adultos, pero la biodisponibilidad es menor (5-18%). La semivida de eliminación tras la administración IV y rectal es menor en el caso de los niños de 3-10 años (1-1,5 horas) que en el caso de los adultos. La diferencia concuerda con un incremento de la depuración metabólica en el caso de los niños. Recién nacidos: En el caso de los recién nacidos la semivida de eliminación es, en promedio, de 6-12 horas, probablemente por la inmadurez del hígado (la depuración está disminuida).

La semivida de eliminación es más prolongada en el caso de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que entre las personas sanas, en pacientes gravemente enfermos, pacientes con insuficiencia hepática, pacientes obesos.

 

Posología y forma de administración:

El midazolam es un potente sedante que requiere ajuste de la dosis y administración lenta. Se recomienda encarecidamente adaptar la dosis para obtener sin problemas el grado deseado de sedación según las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y los fármacos concomitantes. En el caso de los adultos mayores de 60 años, los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas y los pacientes pediátricos hay que determinar con precaución la dosis y tener en cuenta los factores de riesgo relacionados con cada paciente.

Posología para la sedación consciente: Antes de una intervención diagnóstica o quirúrgica se administra midazolam por vía IV. La dosis debe individualizarse y adaptarse, y no debe administrarse en una inyección rápida en una sola embolada. El inicio de la sedación puede variar individualmente según el estado físico del paciente y las circunstancias detalladas de la posología (por ejemplo, velocidad de administración, dosis). Si es necesario, pueden administrarse dosis posteriores de acuerdo a las necesidades individuales. El medicamento comienza a actuar aproximadamente 2 minutos después de la inyección. Se obtiene un efecto máximo en un plazo de 5 a 10 minutos.

Adultos: la inyección IV de midazolam debe administrarse con lentitud a una velocidad de aproximadamente 1 mg en 30 segundos. En el caso de los adultos menores de 60 años, la dosis inicial es de 2 a 2,5 mg, administrada 5 a10 minutos antes de comenzar el procedimiento. Puede administrarse más dosis de 1 mg según las necesidades. Se ha observado que las dosis totales medias varían entre 3,5 y 7,5 mg. No suele ser necesaria una dosis total mayor de 5 mg. En el caso de los adultos de más de 60 años y los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas se debe empezar administrando una dosis de 0,5 a 1 mg. Pueden administrarse más dosis de 0,5 a 1 mg según las necesidades. Habitualmente, no es necesaria una dosis total superior a 3,5 mg.

Niños: Administración IV; la dosis debe ajustarse con lentitud hasta obtener el efecto clínico deseado. La dosis inicial debe administrarse durante 2 ó 3 minutos. Se deben esperar de 2 a 5 minutos más para comprobar con exactitud el efecto sedante antes de iniciar el procedimiento o repetir la dosis. Si se necesita más sedación, hay que continuar ajustando la posología con pequeños incrementos hasta conseguir el grado de sedación apropiado. Los lactantes y los niños menores de 5 años pueden necesitar dosis considerablemente mayores (mg/kg) que los niños mayores y los adolescentes.

-Pacientes pediátricos menores de 6 meses: contraindicado por contener alcohol bencílico.

-Pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad: dosis inicial de 0,05 a 0,1 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis total de hasta 0,4 mg/kg que no exceda de 10 mg. Las dosis superiores pueden asociarse con sedación prolongada y riesgo de hipoventilación.

-Paciente de 12 a 16 años: la dosis es la misma que para los adultos.

Administración rectal: la dosis total de midazolam suele variar entre 0,3 y 0,5 mg/kg. La administración rectal de la solución de la ampolla se realiza mediante un aplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se ha de administrar es demasiado pequeño, se puede añadir agua hasta un volumen total de 10 ml. La dosis total debe administrarse de una vez, y hay que evitar la administración rectal repetida.

Administración IM: las dosis empleadas varían entre 0,05 y 0,15 mg/kg. Habitualmente, no es necesaria una dosis total superior a 10,0 mg. Esta vía sólo se debe utilizar en casos excepcionales. Es preferible la administración rectal, pues la inyección IM es dolorosa. En el caso de los niños que pesen menos de 15 kg no se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones mayores de 1 mg/ml. Las concentraciones superiores deben diluirse hasta 1 mg/ml.

Posología para la anestesia: La premedicación con midazolam administrado poco antes de un procedimiento produce sedación (inducción al sueño o letargo y disminución del miedo) y pérdida de memoria preoperatoria. También se puede administrar en combinación con anticolinérgicos. Para esta indicación, el midazolam debe administrarse IM profunda en una gran masa muscular 20 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia, preferentemente por vía rectal en el caso de los niños.

Es obligatorio observar atentamente al paciente después de administrar la premedicación, por la variabilidad de la sensibilidad interindividual y la posibilidad de síntomas de sobredosis.

Adultos: Para la sedación prequirúrgica y para disminuir el recuerdo de los acontecimientos preoperatorios, la dosis recomendada para los adultos de estado físico I y II de ASA y menores de 60 años es de 0,07 a 0,1 mg/kg administrados IM. La dosis debe reducirse e individualizarse cuando el midazolam se ha de administrar a adultos mayores de 60 años, debilitados o con enfermedades crónicas. Se recomienda administrar una dosis IM de 0,025 a 0,05 mg/kg. La dosis habitual es de 2 a 3 mg.

Niños: Administración rectal: La dosis total de midazolam, habitualmente de 0,3 a 0,5 mg/kg, debe administrarse 15 a 30 minutos antes de la inducción de la anestesia.

Administración IM: Se ha demostrado que una dosis de 0,08 a 0,2 mg/kg de midazolam administrado IM resulta eficaz e inocua. En el caso de los niños de 1 a 15 años se requieren dosis proporcionalmente superiores a las de los adultos en relación con el peso corporal.

Inducción de la anestesia: Adultos: Cuando se emplea midazolam para la inducción de la anestesia antes de haber administrado otros anestésicos, la

respuesta individual es variable. La dosis debe adaptarse al efecto deseado con arreglo a la edad y el estado clínico del paciente. Cuando se utiliza midazolam antes o en combinación con otros fármacos por vía IV o en inhalación para la inducción de la anestesia, se debe reducir significativamente la dosis inicial de cada medicamento. El nivel deseado de anestesia se consigue mediante un ajuste gradual. La dosis de inducción IV de midazolam debe administrarse lentamente en incrementos. Hay que inyectar cada incremento de no más de 5 mg durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos entre los incrementos sucesivos.

-Para los adultos mayores de 60 años, los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas, la dosis es de 0,1 a 0,2 mg/kg administrada IV. Los adultos no premedicados mayores de 60 años suelen necesitar más midazolam para la inducción; se recomienda una dosis inicial de 0,15 a 0,3 mg/kg. Los pacientes no premedicados con enfermedades generales graves u otros procesos debilitantes

suelen requerir menos midazolam para la inducción. Habitualmente, una dosis inicial de 0,15 a 0,25 mg/kg.

Componente sedante en la anestesia combinada: Adultos: Midazolam se puede administrar como un componente sedante en anestesia combinada mediante pequeñas dosis IV intermitentes (entre 0,03 y 0,1 mg/kg) o perfusión continua IV (entre 0,03 y 0,1 mg/kg/h), normalmente en combinación con analgésicos.La posología y los intervalos entre las dosis varían de acuerdo con la reacción de cada paciente.

En el caso de los adultos mayores de 60 años y los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas, son necesarias dosis de mantenimiento menores.

Sedación en las unidades de cuidados intensivos: El grado deseado de sedación se alcanza mediante ajuste gradual del midazolam, seguido de perfusión continua o embolada intermitente, con arreglo a las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y los fármacos concomitantes. Adultos: Dosis inicial IV. Se deben administrar 0,03 a 0,3 mg/kg con lentitud en incrementos. Cada incremento de 1 a 2,5 mg debe inyectarse durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos entre los incrementos sucesivos. En el caso de los pacientes con hipovolemia, vasoconstricción e hipotermia, debe reducirse u omitirse la dosis inicial. Cuando el midazolam se administra con analgésicos potentes, estos deben aplicarse primero, de forma que los efectos sedantes del midazolam se puedan adaptar sin problemas al margen de la sedación causada por el analgésico. Dosis de mantenimiento IV: las dosis pueden variar entre 0,03 y 0,2 mg/kg/h. En el caso de los pacientes con hipovolemia, vasoconstricción o hipotermia se debe reducir la dosis de mantenimiento.

Hay que evaluar con regularidad el grado de sedación. Con una sedación prolongada puede aparecer tolerancia, lo que implicaría la necesidad de aumentar la dosis.

Niños mayores de 6 meses: En el caso de los pacientes pediátricos intubados y ventilados se debe administrar con lentitud una dosis inicial de 0,05 a 0,2 mg/kg IV durante al menos 2 ó 3 minutos para establecer el efecto clínico deseado. El midazolam no debe administrarse como una dosis intravenosa rápida. Tras la dosis inicial se debe proceder a una perfusión IV continua de 0,06 a 0,12 mg/kg/h

(1 a 2 μg/kg/min). Si es necesario, se puede aumentar o disminuir la velocidad de perfusión (generalmente un 25% de la velocidad de perfusión inicial o posterior), o pueden administrarse dosis IV complementarias de midazolam para incrementar o mantener el efecto deseado.

Al iniciar la perfusión de midazolam a pacientes con afectación hemodinámica, hay que ajustar la dosis inicial habitual en pequeños incrementos y vigilar al paciente para descartar inestabilidad hemodinámica, por ejemplo, hipotensión. Estos pacientes son también vulnerables a los efectos depresores respiratorios del midazolam y requieren una vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.

Recién nacidos y niños de hasta 6 meses de edad: Midazolam ICU-VITA está contraindicado por contener alcohol bencílico.

Contraindicaciones:

Pacientes con hipersensibilidad conocida a las benzodiazepinas o a algún componente del producto. Sedación consciente de los pacientes con insuficiencia respiratoria grave o depresión respiratoria aguda.

Neonatos y prematuros por contener alcohol bencílico.

 

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

El midazolam se debe utilizar solo cuando se disponga de equipos de reanimación adecuados para la edad y el tamaño, pues la administración IV de midazolam puede deprimir la contractilidad miocárdica y causar apnea. Se han producido en raras ocasiones acontecimientos adversos cardiorrespiratorios graves. Estos han consistido en depresión respiratoria, apnea, parada respiratoria y parada cardíaca. Es más probable que ocurran estos incidentes potencialmente mortales cuando la inyección se administre con demasiada rapidez o se emplee una dosis alta. Los niños menores de 6 meses son particularmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y la hipoventilación, por lo que resulta esencial el ajuste de la dosis con

pequeños incrementos hasta obtener el efecto clínico, así como la vigilancia atenta de la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.

Cuando el midazolam se utilice para premedicación, es obligatorio observar atentamente al paciente después de la administración porque la sensibilidad interindividual es variable y pueden sobrevenir síntomas de sobredosis.

Hay que ser especialmente precavido cuando se administra midazolam a pacientes de alto riesgo: adultos mayores de 60 años, pacientes con enfermedades crónicas o debilitados, pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, pacientes con insuficiencia renal crónica, alteración de la función hepática o alteración de la función cardíaca, pacientes pediátricos, especialmente aquellos con inestabilidad cardiovascular.

Estos pacientes requieren dosis menores, y se les deben vigilar las funciones vitales.

Las benzodiazepinas se deben emplear con precaución en el caso de los pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o de drogas. Como ocurre con cualquier sustancia con propiedades miorrelajantes y depresoras del SNC, hay que ser particularmente cauteloso cuando se administre midazolam a los pacientes con miastenia gravis.

En las unidades de cuidados inetnsivos (UCI) se ha descrito cierta disminución de la eficacia cuando el midazolam se utiliza para sedación prolongada, también hay que tener en cuenta que puede producir dependencia física. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. La interrupción brusca del tratamiento se acompañará de síntomas de abstinencia, (cefalea, mialgias, ansiedad, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, alteraciones del estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones), por lo cual disminuir gradualmente la dosis.

Amnesia: El midazolam causa amnesia anterógrada (a menudo este efecto es muy deseable en situaciones como antes y durante intervenciones quirúrgicas y procedimientos diagnósticos). La duración tiene relación directa con la dosis administrada. La amnesia prolongada puede plantear problemas en el caso de los pacientes ambulatorios, para los que se prevé el alta después de la intervención. Tras recibir midazolam por vía parenteral, los pacientes pueden abandonar el hospital o el consultorio solo si van acompañados de otra persona.

Se han descrito con el midazolam reacciones paradójicas, como agitación, movimientos involuntarios (convulsiones tónicas/clónicas y temblor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacción de ira, agresividad, excitación paroxística y amenazas e insultos. Estas reacciones pueden producirse con dosis elevadas o cuando la inyección se administra con rapidez. Tales reacciones se caracterizan por una máxima incidencia en el caso de los niños y las personas de edad avanzada.

La eliminación del midazolam puede alterarse en el caso de los pacientes que reciben compuestos que inhiben o inducen CYP3A4, en los pacientes con insuficiencia hepática, gasto cardíaco bajo y en los recién nacidos. Dado el mayor riesgo de apnea, se aconseja una precaución extrema al sedar a recién nacidos y lactantes prematuros.

Hay que vigilar atentamente la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno. Se debe evitar la inyección rápida en el caso de la población neonatal. Los recién nacidos se caracterizan por una función orgánica reducida o inmadura y son también vulnerables a los efectos respiratorios profundos o prolongados del midazolam Se han descrito acontecimientos hemodinámicos adversos en el caso de los pacientes pediátricos con inestabilidad cardiovascular; se debe evitar la

administración intravenosa rápida cuando se trata de esta población.

Evitar el consumo de alcohol cuando se administre midazolam.

Este producto contiene alcohol bencílico por lo que está contraindicado para prematuros y neonatos.

Puede causar reacciones tóxicas y alérgicas en niños menores de 3 años.

 

Interacciones:

Como el midazolam experimenta un efecto de primer paso significativo, en teoría el midazolam administrado por vía parenteral estaría sujeto a menos interacciones metabólicas y las consecuencias clínicas importantes serían limitadas.

El metabolismo del midazolam está mediado casi exclusivamente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP450). Los inhibidores y los inductores de CYP3A4, pero también otros principios activos (véase a continuación), pueden interaccionar con el midazolam tales como:

-Itraconazol, fluconazol y ketoconazol.

-Verapamilo y diltiazem.

-Antibióticos macrólidos (eritromicina y claritromicina).

-Cimetidina y ranitidina.

-Saquinavir.

-Otros inhibidores de la proteasa: ritonavir, indinavir, nelfinavir y amprenavir.

-Se debe tener en cuenta la sedación adicional de los depresores del SNC (opiáceos), antipsicóticos, benzodiazepinas empleadas como ansiolíticos o hipnóticos, fenobarbital, antidepresivos sedantes, antihistamínicos y los antihipertensivos de acción central.

El alcohol puede potenciar considerablemente el efecto sedante del midazolam.

-Otras interacciones: La administración IV de midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos en inhalación necesarios para la anestesia general.

 

Embarazo y lactancia:

No se dispone de datos suficientes sobre el midazolam para establecer su inocuidad durante el embarazo. Se ha observado toxicidad fetal igual que con otras benzodiazepinas. Se ha descrito que la administración de dosis elevadas de midazolam en el último trimestre de la gestación, o durante el parto o como fármaco de inducción de la anestesia para la cesárea produce efectos adversos

maternos y fetales (riesgo de aspiración en el caso de la madre, irregularidades de

la frecuencia cardíaca fetal, hipotonía, succión deficiente, hipotermia y depresión respiratoria en el caso del recién nacido). Además, los niños nacidos de madres tratadas con benzodiazepinas durante la última etapa del embarazo pueden experimentar dependencia física y presentar cierto riesgo de sufrir síntomas de

abstinencia en el período posnatal. No se debe utilizar el midazolam durante la gestación a menos que sea absolutamente necesario. Es preferible no usarlo para la cesárea. Se debe tener en cuenta el riesgo para el recién nacido al administrar midazolam para cualquier intervención quirúrgica cerca del final del embarazo. El midazolam se excreta en pequeña cantidad en la leche materna. Se recomienda a las madres lactantes que no den de mamar durante 24 horas después de la administración de midazolam.

 

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La sedación, la amnesia, la disminución de la atención y la alteración de la función muscular pueden afectar de manera adversa a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Antes de recibir midazolam se debe aconsejar al paciente que no conduzca ni utilice maquinaria hasta haberse recuperado por completo. El médico decidirá cuándo se pueden reanudar dichas actividades. Se recomienda recomienda que el paciente vaya acompañado al volver a su casa después del alta.

 

Reacciones adversas:

Se han descrito (muy rara vez) las siguientes reacciones adversas al inyectar el midazolam:

Trastornos de la piel y los anejos: erupción cutánea, reacción de urticaria, prurito.

Trastornos del sistema nervioso central y periférico y psiquiátricos: somnolencia y sedación prolongada, disminución de la alerta, confusión, euforia, alucinaciones, fatiga, cefalea, mareos, ataxia, sedación posquirúrgica y amnesia anterógrada, cuya duración se relaciona directamente con la dosis administrada. La amnesia anterógrada puede persistir al final del procedimiento y en casos aislados se ha descrito una amnesia prolongada. Se han descrito reacciones paradójicas, como agitación, movimientos involuntarios (movimientos tónico/clónicos y temblor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacción de ira, agresividad, excitación paroxística y amenazas e insultos, particularmente en el caso de los niños y las personas de edad avanzada. Se han registrado con más frecuencia convulsiones en el caso de los lactantes y recién nacidos prematuros. El uso de midazolam —incluso en dosis terapéuticas— puede favorecer el desarrollo de dependencia física tras la administración IV prolongada; la interrupción brusca del fármaco puede acompañarse de síntomas de abstinencia, como convulsiones. Trastornos del aparato digestivo: náuseas, vómitos, hipo, estreñimiento y sequedad de boca.

Trastornos cardiorrespiratorios: acontecimientos adversos cardiorrespiratorios graves: depresión respiratoria, apnea, parada respiratoria o parada cardíaca, hipotensión, alteración de la frecuencia cardíaca, efectos vasodilatadores, disnea y laringospasmo. Los incidentes potencialmente mortales son más probables en el

caso de los adultos mayores de 60 años y aquellos pacientes con insuficiencia respiratoria previa o alteración de la función cardíaca, particularmente cuando la inyección se administra con demasiada rapidez o cuando se aplica una dosis elevada.

Trastornos generales: reacciones de hipersensibilidad generalizada: reacciones cutáneas, reacciones cardiovasculares, broncospasmo, shock anafiláctico. Trastornos en el lugar de aplicación: eritema y dolor en el lugar de inyección, tromboflebitis y trombosis.

 

Sobredosis:

Síntomas: Los síntomas de sobredosis representan fundamentalmente una intensificación de los efectos farmacológicos: somnolencia, confusión mental,

letargo y relajación muscular o excitación paradójica. Los síntomas más graves consistirían en arreflexia, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria, apnea y coma.

Tratamiento: En la mayoría de los casos, solo basta con controlar las funciones vitales. En el tratamiento de la sobredosis se debe prestar una atención especial a las funciones respiratoria y cardiovascular en la unidad de cuidados intensivos. El flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, está indicado en caso de intoxicación grave acompañada de coma o depresión respiratoria. Se debe ser precavido al emplear el flumazenil en caso de sobredosis farmacológica mixta y para pacientes con epilepsia ya tratada con benzodiazepinas. El flumazenil no se debe utilizar para los pacientes tratados con antidepresivos tricíclicos, o fármacos epileptógenos, ni para los enfermos con anomalías ECG (prolongación de QRS o QT).

 

Precauciones especiales de conservación:

Las ampollas de midazolam no deben congelarse, porque pueden estallar. Además, puede formarse un precipitado que se disuelve al agitar el contenido a temperatura ambiente.

 

Conservación:

Conservar a temperatura ambiente (15-30)ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

En caso de intoxicación llamar al C.I.A.T. (Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico), Hospital de Clínicas, Tel.: 1722.

 

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